Os resultados obtidos possibilitam a utilização da vacinação heteróloga como opção adequada para acelerar as campanhas de vacinação. No entanto, ainda se encontram limitadas as informações sobre esquemas de vacinação heterólogos além daqueles baseados no uso de vacinas de mRNA e ChAdOx1-S. Múltiplas vacinas anti-SARS-CoV-2 são atualmente utilizadas na Argentina, incluindo as vacinas de adenovírus não replicantes Sputnik V (Instituto Gamaleya), ChAdOx1-S (Oxford AstraZeneca) e Ad5-nCoV (CanSino), as vacinas de mRNA BNT162b2 (Pfizer) e mRNA-1273 (Moderna), e a vacina inativada SARS-CoV-2 BBIBP-CorV (Sinopharm). Até o momento, mais de 90% dos Argentinos com mais de 50 anos foram vacinados com duas doses e, a partir de julho de 2021, foram recomendados diferentes esquemas de vacinação heteróloga. A imunogenicidade e a reatogenicidade foram avaliadas comparando-se esquemas de vacinação homólogos usando Sputnik V, ChAdOx1-S ou BBIBP-CorV com diferentes esquemas heterólogos para definir estratégias com intuito de acelerar planos de vacinação.

De maneira relevante, na coorte BBIBP-CorV, a combinação de Sputnik V C1, ChAdOx1-S ou mRNA-1273 mostrou-se superior em comparação ao esquema homólogo. A análise realizada 28 dias após a segunda dose demonstrou resultados semelhantes àqueles observados aos 14 dias para todas as coortes e braços testados. É importante ressaltar que para todas as coortes testadas, a maior resposta de anticorpos foi induzida pelo mRNA-1273 como segunda dose. Curiosamente, os níveis de anticorpos IgG anti-Spike e a capacidade de neutralização sérica das combinações heterólogas com mRNA-1273 em todos os braços foram semelhantes aos obtidos com o esquema homólogo de duas doses com mRNA-1273, utilizado como referência.

Além disso, a combinação da vacina de vírus inativado BBIBP-CorV com a plataforma Sputnik-V C1, ChAdOx1-S ou mRNA-1273 resultou em um aumento acentuado na resposta de anticorpos (até 38 vezes) em comparação com esquemas homólogos. Um conjunto de amostras de soro derivado de diferentes braços de cada coorte foi testado quanto à capacidade de neutralização contra a variante Omicron BA.1 isolada localmente (GISAID: EPI_ISL_ 10633761). Como esperado, títulos neutralizantes muito baixos contra SARS-Cov-2 Omicron foram observados em todos os braços do estudo. Estes títulos foram marcadamente mais baixos em comparação com os obtidos contra o vírus B1 original. Interessantemente, grande proporção de amostras nas coortes Sputnik V C1, ChAdOx1-S e BBIBPCorV foi negativa para a presença de anticorpos neutralizantes contra Omicron. Curiosamente, em todas as três coortes, a vacinação heteróloga com mRNA-1273 resultou em aumento significativo (p < 0,01) nos títulos de neutralização do soro em comparação com esquemas homólogos.

Programas heterólogos foram avaliados em indivíduos que receberam a primeira dose de Sputnik V C1, ChAdOx1-S ou BBIBP-CorV. A vacinação homóloga com BBIBP-CorV apresentou menor frequência de reações locais e sistêmicas entre os 15 braços do estudo, e as segundas doses com Sputnik V C1, ChAdOx1 ou mRNA-1273 resultaram em melhora das reações locais e sistêmicas. Em relação à coorte ChAdOx1, foi observado aumento nas reações locais e sistêmicas com uso de mRNA-1273 como segunda dose, porém não com Sputnik C1, Ad5-nCoV ou BBIBP-CorV. Finalmente, dentro da coorte Sputnik V C1, reações locais aumentadas foram observadas usando mRNA-1273 ou ChAdOx1, todavia não Sputnik C1, Ad5-nCoV ou BBIBP-CorV. Em geral, a análise de reatogenicidade durante os primeiros 7 dias após a aplicação da segunda dose da vacina mostrou um perfil aceitável para todas as combinações avaliadas. Não foram observados eventos adversos graves, hospitalizações ou mortes em nenhum dos braços do estudo. Em relação à imunogenicidade, os resultados foram diferentes nas diferentes combinações de plataformas.

Em todas as três coortes analisadas, a maior resposta de anticorpos foi induzida utilizando mRNA-1273 como a segunda dose no esquema heterólogo. Observou-se aumento no MG de anticorpos anti-Spike de IgG no soro maior que 6X, 10X e 38X nas coortes Sputnik C1, ChAdOx1 e BBIBP-CorV, respectivamente, em comparação com regimes homólogos. Achados semelhantes foram observados ao testar níveis de atividade neutralizante do soro contra a variante B1 ancestral. Em relação à vacina BBIBP-CorV com vírus inativado, o esquema homólogo apresentou baixos níveis de IgG e anticorpos neutralizantes, de acordo com estudos previamente publicados. Neste grupo, viu-se que a segunda dose heteróloga com Sputnik C1 ou ChAdox1-S induziu aumento do anticorpo IgG anti-Spike MG maior que 10X e 9X, respectivamente, em relação ao esquema homólogo. 

Adicionalmente, os títulos de anticorpos neutralizantes apresentaram maior ampliação em 6X e 5X, respectivamente. As observações foram consistentes com estudos anteriores que utilizaram CoronaVac, vacina de vírus inativado, que mostrou que todos os esquemas heterólogos induziam níveis de IgG anti-Spike e títulos neutralizantes maiores que as respostas homólogas.

A vacinação heteróloga com mRNA-1273 como segunda dose nas três coortes resultou na indução de resposta equivalente em comparação com a vacinação homóloga com mRNA-1273. Além disso, quando testado contra Omicron, os títulos de neutralização induzidos pela vacinação heteróloga com mRNA-1273 foram maiores em comparação com as outras combinações testadas.

Entretanto, mesmo quando o mRNA-1273 foi elencado como segunda dose, observou-se baixa resposta neutralizante global contra Omicron, sugerindo a necessidade de dose de reforço para induzir melhor resposta às linhagens de Omicron, estratégia atualmente aceita. Importantemente, o estudo demonstra que é conveniente incorporar essas plataformas de vacinas em esquemas heterólogos.

Em conclusão, os diferentes esquemas de vacinação heteróloga induzem maiores respostas de anticorpos em relação àquelas induzidas por esquemas homólogos. Dado o rápido avanço da variante Omicron em todo o mundo e o aparecimento de sub-linhagens com maior capacidade de evadir anticorpos induzidos por vacinas, uma terceira dose de reforço está sendo incorporada aos esquemas de imunização.

A estratégia de reforço está em andamento na maioria dos países desenvolvidos, demonstrando ser segura e eficaz na prevenção dos quadros graves gerados pela infecção pelo SARS-CoV-2. Contudo, muitos países em desenvolvimento na África, em algumas partes da Ásia, Europa Oriental e América Latina ainda não estão conseguindo implementar essa estratégia. As observações fornecidas pelo estudo são valiosas para decidir a melhor combinação de vacinas para aplicação em sistemas heterólogos de vacinação primária, bem como para a incorporação de programas de reforço.