A vacina inativada de vírus inteiro CoronaVac (SinoVac) é o imunizante para COVID-19 mais aplicado em todo o mundo. No entanto, faltam dados sobre sua imunogenicidade e reatogenicidade no contexto de quando doses subsequentes com outras plataformas vacinais, como mRNA, são aplicadas. Viu-se que o reforço heterólogo com mRNA-1273 em indivíduos que receberam duas doses de CoronaVac foi altamente imunogênico e seguro, mesmo nos participantes imunossuprimidos. Existem preocupações sobre a imunogenicidade da CoronaVac em relação as vacinas baseadas em vetor viral ou mRNA, sendo visto declínio acentuado nos títulos de anticorpos neutralizantes em poucos meses e eficácia reduzida na população mais velha.

Logo, destaca-se a necessidade urgente de programas de reforços imunogênicos, seguros e bem tolerados, especialmente o rápido espalhamento de subvariantes de Ômicron. Os títulos de IgG avaliados antes do reforço ser administrado variaram de 0,97 BAU/mL a 21.466 BAU/mL (intervalo de 4,35 log10), sendo elevados em participantes previamente infectados em relação a indivíduos virgens de tratamento. Os títulos de IgG pré-reforço foram correlacionados negativamente antes dos integrantes do trabalho terem sido expostos ao vírus, fato documentado mais recente, seja por uma segunda infecção ou imunização com CoronaVac.

Os participantes que receberam CoronaVac que apresentaram doença avançada tiveram menor tempo de exposição ao vírus, sendo observados títulos de IgG antes do reforço mais altos em indivíduos infectados antes da vacinação com CoronaVac e em participantes sem tratamento prévio. Os integrantes com doença avançada pós-CoronaVac tiveram menor tempo de exposição ao vírus e títulos de IgG pré-reforço mais altos em relação aos participantes sem exposição anterior. Na análise multivariada, a infecção prévia por SARS-CoV-2, antes ou depois da administração de CoronaVac, e um intervalo de tempo mais longo entre a segunda e a dose de reforço com mRNA-1273 foram associados a títulos mais altos de IgG antes do reforço (p< 0,0001 cada). Nenhuma associação foi encontrada em relação a idade, sexo, comorbidade, intervalo de tempo entre a primeira e a segunda dose.

Os 304 participantes incluídos demonstraram total de 300 reações adversas dentro de 7 dias após o reforço com RNA-1273. A porcentagem de participantes com qualquer reação adversa foi de 98,7% (300), 96,4% (293) para qualquer reação local (dor e inchaço no local da injeção) e 90,8% (276) para qualquer reação sistêmica (mialgia, febre/ arrepios) e cefaleia sendo a mais frequente. As reações adversas locais e sistêmicas observadas foram leves (86, 28,3%) ou moderadas (131, 43,1%), enquanto as graves (59, 19,4%) ou aquelas que interromperam o experimento foram menos comuns (24, 7,9%). Todas as reações adversas foram de curta duração e nenhuma necessitou de hospitalização. Reações adversas graves ou ADL foram associadas a um intervalo maior entre a segunda dose e o reforço com mRNA1273 (OR 1,37 por mês de aumento, 1,09-1,72, p = 0,001), e foram inversamente associadas à idade (OR 0,71 por década de aumento, 0,54 -0,92, p=0,011).

Sexo, comorbidade, infecção prévia por SARS-CoV-2, intervalo de tempo entre a primeira e a segunda dose e título de IgG antes e após o reforço não foram associados a nenhuma reação adversa.

Este estudo de mundo real demonstrou que uma dose de reforço com a vacina mRNA-1273, seguindo um esquema primário com duas doses de CoronaVac administrados seis meses antes, resultou em um aumento médio de 9,3 vezes nos títulos de IgG anti-Spike no soro mensurados após 28 dias, de mediana de 250 (IQR 32-1389) a 2313 (IQR 1226-4324) BAU/mL.

Os níveis de IgG pós-reforço não foram associados ao título de anticorpos pré-reforço ou infecção anterior por SARS-CoV-2. Níveis mais altos de IgG pré-reforço foram associados à infecção prévia documentada por SARS-CoV-2 e, inesperadamente, a um intervalo mais longo da segunda dose da vacina. No entanto, quando o tempo decorrido desde a exposição ao vírus documentada mais recentemente (por vacinação ou infecção) foi considerado, os títulos de IgG pré-reforço foram correlacionados negativamente, como esperado.

Esses achados, em linha com o que foi documentado após vacinação com CoronaVac, confirmam a intensa exposição ao SARS-CoV-2 entre os profissionais de saúde lutando na linha de frente durante o surto da variante Delta em julho de 2021. As infecções que ocorreram durante o surgimento da variante de Delta foram associadas à maior agressividade, persistência, e respostas resistentes a mutações observadas em variantes preocupantes em relação àquelas observadas em indivíduos que foram infectados ou que receberam apenas duas doses da vacina COVID-19.

A reatogenicidade observada após o reforço heterólogo com mRNA-1273 em alta dose foi aceitável, com relatos comuns de dor e edema no local da injeção, bem como dor muscular, febre/calafrios e dor de cabeça. 7,9% experimentaram comprometimento de curto prazo no desempenho das atividades de vida diária. O reforço foi mais bem tolerado com o aumento da idade e um tempo menor a partir da segunda dose. Os resultados são amplamente consistentes com o estudo de fase 2/3 da Moderna utilizando dose de reforço (100 ug), que foi geralmente seguro e bem tolerado, embora tenham sido observadas reações adversas ligeiramente mais frequentes em comparação com a dose licenciada de 50 ug. Conclui-se que o reforço heterólogo melhorou a amplitude da proteção humoral e celular de maneira mais eficiente que o reforço homólogo.

Os gestores de políticas públicas de vários países começaram a implementar reforços periódicos para proteger as populações mais vulneráveis e mitigar impactos econômicos e de saúde. Dados do mundo real e estudos de coorte são fundamentais para orientar as decisões sobre quando, quais populações e quais reforços deverão ser administrados. Em comparação com as variantes anteriores, os reforços atuais parecem neutralizar a variante Delta em um grau pouco menor e Omicron em grau substancialmente menor.

No entanto, em 12 de dezembro, a Moderna anunciou dados preliminares anunciando que doses de reforço com a vacina mRNA-1273 licenciada de 50 ug aumentou níveis de anticorpos neutralizantes 37 vezes e a dose alta de 100 ug 83 vezes, em comparação com os níveis observados pré-reforço. São necessários mais ensaios que investigam desfechos clínicos utilizando doses de reforço otimizados e vacinas multivalentes específicas de variantes em resposta à diminuição da suscetibilidade à neutralização de variantes emergentes de preocupação do SARS-CoV-2.

Em conclusão, seguindo um esquema primário com CoronaVac, um reforço heterólogo com mRNA-1273 apresentou-se altamente imunogênico e seguro, mesmo em indivíduos contendo níveis mais baixos de anticorpos pré-reforço.